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肖百龙实验室

感觉离子通道

离子通道是控制细胞兴奋性和信号传递的一类重要跨膜蛋白,在神经冲动、肌肉收缩、腺体分泌等基本生理过程中起着至关重要的作用。其遗传突变或生理调节性紊乱所导致的功能失调可以致使包括神经、心血管、免疫及代谢等方面的诸多重大疾病。离子通道是迄今所使用临床药物的第二大类药物靶点。因而,离子通道研究长期以来是神经科学、生理学以及药理学领域的核心研究内容。
 
我们综合利用多学科研究手段,着重开展机械或温度门控离子通道的鉴定发现、结构功能关系以及生理学和病理学意义的研究。作为机械力或温度感知的分子受体,这两类离子通道控制机体触/痛觉感知。机械门控离子通道还参与心血管发育与血压调节、骨细胞功能、神经细胞分化与轴突生长等广泛生理病理过程。因而,通过对这两类重要离子通道的研究,我们期望对触/痛觉的分子神经学机制以及机械力传感在其它生理病理过程中的作用能有更好的了解,并致力于开发以这些通道为靶点的新型药物或生物技术。
 
实验室目前的主要研究方向包括:(1)机械门控piezo离子通道结构功能、生理/病理学意义、药物筛选与技术开发;(2)新型机械或温度门控离子通道的鉴定发现。

 

piezo1通道的三维结构及机械门控杠杆机制假说。(a)piezo1的三聚体三叶螺旋桨状结构。(b,c)由9个重复性的、以4次跨膜区为基础的跨膜螺旋单元(thu)所组成的38次跨膜区的拓扑结构示意图(b)及结构组成展示图(c)。由9个thu串联形成的外周高度扭曲的blade、~90埃长的beam及anchor组成负责机械力感受与传递的机械传感模块区(mechanotransduction module), 而包含最后两次跨膜区的羧基端~350个氨基酸组成负责离子通透与选择性的孔道模块区(pore module)。我们所鉴定发现的关键功能位点1-7。(d)孔道区的结构特征与关键氨基酸位点。我们提出了piezo通道的机械门控杠杆机制假说(图b,c),认为piezo1通道利用由9个thu组成的blade作为机械力感受器,而其beam结构以l1342/l1345所在位点作为支点形成杠杆传递装置,从而将外周thu所感知的细微机械力或小分子化合物结合(f1,蓝色虚线箭头)有效传递并放大到用于控制中心孔道区开放的作用力(f2,红色虚线箭头),从而有效控制其通道的开放和选择性阳离子通透(图b,c)。

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